ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) مقابل ممارسات التصنيع الجيدة الحالية (cGMP) في صناعة الأدوية: المتطلبات، والاختلافات بين إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والاتحاد الأوروبي، وقائمة تدقيق الامتثال للمنشأة

الجواب القصير:يصف GMP وcGMP نفس مجموعة المتطلبات. "cGMP" - ممارسات التصنيع الجيدة الحالية - هو المصطلح المستخدم في قانون الولايات المتحدة (21 CFR الجزءان 210 و211)، حيث تعني كلمة "الحالي" أن منشأتك ومعداتك وأنظمة التحكم الخاصة بك يجب أن تكون محدثة بمعايير اليوم، وليس فقط مع القواعد المكتوبة منذ عقود مضت. يقول المنظمون في الاتحاد الأوروبي ومنظمة الصحة العالمية وPIC/S ببساطة "GMP". ومن الناحية العملية، يتعامل المشترون وفرق المشروع مع الاثنين كمرادفين؛ ما يختلف في الواقع هو كتاب قواعد الجهة التنظيمية - المجلد 4 الخاص بإدارة الغذاء والدواء أو الاتحاد الأوروبي - الذي يجب أن تستوفيه منشأتك.

إذا كنت تقوم بتحديد غرفة نظيفة، أو طلب معدات، أو تأهيل الموردين لمشروع صيدلاني، فإن هذا التمييز مهم من الناحية التجارية: فالمصطلحات تخبرك بنظام التفتيش الذي تصمم له، وتخبرك القائمة المرجعية الموجودة في نهاية هذه المقالة بما يجب أن تطلبه من البائعين لديك.

ما هو برنامج الرصد العالمي؟

ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) هي نظام القواعد الذي يحكم كيفية إنتاج الأدوية والتحكم فيها، بحيث تكون كل دفعة آمنة وفعالة وذات جودة محددة باستمرار. ويغطي أجزاء العملية التي تحدد الجودة:

• تصميم المرافق، والبناء، والصيانة
• تأهيل المعدات ومعايرتها وتنظيفها
• تدريب الموظفين والنظافة والملابس
• توثيق كل خطوة من خطوات العملية
• الضوابط على المواد الخام والإنتاج والتعبئة والتغليف والاختبارات المعملية
• نظام الجودة الذي يحقق في الانحرافات ويدفع الإجراءات التصحيحية

الأساس القانوني يعتمد على السوق. في الولايات المتحدة، اللوائح الأساسية هي 21 CFR الجزء 210 (أحكام عامة) والجزء 211 (المستحضرات الصيدلانية النهائية)، والتي توضح متطلبات المباني والتهوية (§211.42–211.58) من خلال المعدات، وضوابط الإنتاج، وضوابط المختبرات، والسجلات. في الاتحاد الأوروبي، المعادل هو EudraLex المجلد 4، المعتمد بموجب التوجيه 2003/94/EC. تنشر منظمة الصحة العالمية دليل ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) الخاص بها والذي يستخدم للتأهيل المسبق في العديد من الأسواق الناشئة، كما يقوم برنامج PIC/S - نظام التعاون في التفتيش الدوائي - بمواءمة معايير التفتيش عبر أكثر من 50 هيئة مشاركة، وبالتالي فإن نتائج التفتيش في إحدى دول PIC/S لها وزنها في بلدان أخرى.

ماذا يعني "الحالي" في cGMP في الواقع؟

تستخدم لوائح إدارة الغذاء والدواء عبارة "ممارسة التصنيع الجيدة الحالية"، وكلمة "الحالية" تعني القيام بعمل حقيقي. إنه يخبر الشركات المصنعة أن الامتثال يتم قياسه وفقًا لما يعتبر ممارسة جيدةاليوم. وتنص إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بوضوح على أن الشركات مطالبة بالحفاظ على المرافق والضوابط التي تتوافق مع المعايير الحديثة، وذلك باستخدام المعدات والأساليب التي تدعمها الممارسات العلمية والصناعية الحالية.

يتبع ذلك نتيجتان عمليتان:

• غرفة الأبحاث التي اجتازت التفتيش منذ سنوات ليست جدًا.تتطور أنظمة التحكم، وتكنولوجيا المراقبة، وتوقعات مكافحة التلوث؛ ويتوقع المنظمون أن تتطور المرافق معهم. تعد مراجعة عام 2023 للملحق 1 لبرنامج الرصد العالمي للاتحاد الأوروبي مثالًا حيًا - فقد قدمت استراتيجية مكافحة التلوث (CCS) كمتطلب صريح للتصنيع المعقم، وكان على المرافق في جميع أنحاء الصناعة توثيق ذلك للبقاء متوافقًا.
• "cGMP" ليست شهادة منفصلة وأكثر صرامة.المورد الذي يدعي أنه "معتمد من cGMP" يشير إما إلى امتثال إدارة الغذاء والدواء (FDA) أو يستخدم لغة تسويقية فضفاضة؛ لا توجد هيئة مستقلة لإصدار شهادات cGMP. ما يجب عليك أن تطلبه بدلاً من ذلك هو الأدلة: ما هي اللوائح التي يصممونها ويختبرونها، وما هي حزمة الوثائق التي تأتي مع المعدات.

لاحظ أن الهيئات التنظيمية الأوروبية لا تستخدم مصطلح "cGMP" على الإطلاق - حيث تقول EudraLex "GMP". عندما تستخدم ورقة أو مقالة المواصفات كلا المصطلحين بالتبادل، فإنها تشير إلى نفس المتطلبات المحددة من مفردتين تنظيميتين.

GMP مقابل cGMP: الفرق العملي

FDA GMP مقابل EU GMP: حيث تختلف المتطلبات فعليًا

يبني المصنعون الذين يبيعون في كلا السوقين على كتب القواعد. بالنسبة لفريق المشروع، فإن الاختلافات التي تؤثر على قرارات المنشأة والمعدات هي كما يلي:

تستحق مراجعة الملحق الأول لعام 2023 اهتمامًا خاصًا من أي شخص يقوم ببناء أو تحديث منشأة معقمة، لأنها حولت العديد من التوقعات السابقة إلى متطلبات صعبة:

• استراتيجية مكافحة التلوث (CCS):يجب على الشركات المصنعة تنفيذ ومراجعة نظام CCS الموثق الذي يربط بين التصميم والضوابط الإجرائية والفنية والتنظيمية عبر المنشأة.
• فترات إعادة التأهيل:الحد الأقصى للفاصل الزمني لإعادة تأهيل مناطق الدرجة A والدرجة B هو الآن 6 أشهر (الملحق 1 النقطة 4.32) - وهو خط تكلفة مباشر لأي شخص يقوم بتشغيل غرف الأبحاث المصنفة.
• التطهير:يجب أن تكون المطهرات والمنظفات المستخدمة في مناطق الدرجة (أ) و(ب) معقمة قبل استخدامها، ويجب التحقق من صحة عملية التطهير نفسها.

إن الملحق 1 المنقح مطابق بشكل فعال للملحق 1 للموافقة المسبقة عن علم/الموافقة المسبقة عن علم (مع اختلافات تحريرية طفيفة)، لذا فإن تصميمه يضع تسهيلات للأسواق المشاركة في الموافقة المسبقة عن علم/الموافقة المسبقة عن علم خارج نطاق الاتحاد الأوروبي.

ما يعنيه GMP/cGMP لغرفة الأبحاث والمعدات الخاصة بك

تخبرك اللوائح بما يجب التحكم فيه؛ غرفة الأبحاث هي المكان الذي يحدث فيه التحكم فعليًا. بعض نقاط الترجمة من كتاب القواعد إلى الأجهزة:

إمدادات الهواء والترشيح الطرفي.يتم تسليم مناطق الدرجة الأولى وخلفيات الفئة 5 من ISO عن طريق تدفق هواء أحادي الاتجاه (صفحي) من خلال محطات طرفية تمت تصفيتها بواسطة HEPA. تستخدم معظم المشاريع الصيدلانيةوحدات تصفية المروحة (FFUs) كجهاز إمداد الهواء الأساسي، واختيارفئة مرشح H13 مقابل H14 HEPAيحدد بشكل مباشر ما إذا كانت المنطقة يمكنها الاحتفاظ بفئتها قيد التشغيل. بالنسبة للمناطق الأساسية المعقمة، أنظام سقف التدفق الصفحيمع محطات HEPA المختومة بالهلام هو النهج القياسي؛ نسبة التغطية والتخطيط مهمان بقدر أهمية الأجهزة، وتصميم تخطيط السقف FFU لغرف الأبحاث ISO Class 5يستحق القراءة قبل تحديد الكميات.

تدفق المواد والموظفين.يتطلب برنامج الرصد العالمي (GMP) فصل التدفقات لمنع التلوث المتبادل. في الممارسة العملية يعني ذلكصناديق تمرير التعقيم VHPلنقل المواد إلى مناطق الدرجة A/B، وصناديق تمرير دش الهواءفي حدود الدرجة الدنيا.

الاحتواء في خطوة العملية.يُعد وزن المساحيق النشطة وتوزيعها بمثابة نقطة مراقبة كلاسيكية لممارسات التصنيع الجيدة (GMP)؛ أبيئة خاضعة للرقابة وزنها وكابينة التوزيعمع تدفق الهواء الإزاحة لأسفل يحمي كلاً من المشغل والمنتج.

لبس الانضباط.شدد الملحق الأول لعام 2023 التوقعات حول إدارة الملابس والملابس. تمت تصفيته بواسطة HEPAخزائن الملابس ذات التدفق الصفحيالحفاظ على ملابس غرف الأبحاث من أن تصبح مصدرًا للتلوث بين الغسيل والاستخدام.

النظم البيئية ككل.يجب التحكم في درجة الحرارة والرطوبة والضغط التفاضلي ومراقبتها بشكل مستمر - مفرداتMAU، وAHU، وRCU، وFFU في نظام التدفئة والتهوية وتكييف الهواء (HVAC) في غرف الأبحاثمن المفيد معرفته قبل التحدث إلى مقاول غرفة الأبحاث، لأن هذه هي الوحدات التي ستعلق عليها نقاط المراقبة الخاصة بك.

قائمة مراجعة cGMP لفرق المشتريات والمشاريع

استخدم هذا عند تحديد منشأة أو موردي المعدات المؤهلين. العناصر التي تحمل علامة "الوثائق" هي ما يفصل بين المورد الممتثل والمورد الرخيص.

تأهيل المرافق والمعدات:

1. تم توثيق تصنيف غرف الأبحاث لحالتي "الراحة" و"قيد التشغيل"، وليس فقط كما تم بناؤها
2. تمت الموافقة على هيكل بروتوكول DQ/IQ/OQ قبل توقيع العقود
3. تم تضمين اختبار تسرب تركيب HEPA (PAO/DOP) في نطاق OQ
4. تصور تدفق الهواء (دراسات الدخان) للمناطق أحادية الاتجاه
5. خريطة تتالي الضغط في جميع المناطق المصنفة والداعمة
6. بيانات اختبار وقت الاسترداد بعد تحدي الجسيمات
7. جدول إعادة التأهيل في عقد الصيانة - الدرجة أ/ب على فترات 6 أشهر أو أقل
8. شهادات المواد للأسطح الملامسة للمنتج (عادةً 304/316L غير القابل للصدأ)
9. خطة التحقق من التنظيف والتطهير، بما في ذلك المطهرات المعقمة للدرجة أ/ب
10. تصميم نظام المراقبة: الجسيمات، الضغط التفاضلي، درجة الحرارة، الرطوبة، مع حدود الإنذار والاحتفاظ بالبيانات

مؤهلات المورد:

1. ما هو الإطار التنظيمي الذي يصممه المورد ويختبره (FDA/EU/WHO/PIC/S) - مذكور وغير ضمني
2. تتوفر حزمة وثائق كاملة: المواصفات الوظيفية وتقارير الاختبار وشهادات المعايرة وأدلة التشغيل والصيانة
3. يتم تقديم اختبار قبول المصنع (FAT) واختبار قبول الموقع (SAT) كنطاق قياسي
4. إمكانية التتبع: الأرقام التسلسلية، وسجلات دفعة التصفية، وأوراق بيانات المروحة والمحرك
5. توافر قطع الغيار والمهل الزمنية المحددة - يعتبر صندوق المرور الذي يعمل على تعطيل غرفة من الدرجة الأولى لمدة ستة أسابيع في انتظار جزء قفل الباب مشكلة امتثال، وليس مجرد مشكلة لوجستية
6. مراجع من المرافق التي تم تفتيشها من قبل الجهة التنظيمية المستهدفة
7. التحكم في التغيير: يجب على المورد إخطارك بتغييرات التصميم التي تؤثر على الأداء المؤهل

سلامة البيانات والتوثيق

منذ أن أصبحت السجلات الإلكترونية هي القاعدة، أصبحت سلامة البيانات واحدة من أكثر الفئات التي يتم الاستشهاد بها في نتائج فحص ممارسات التصنيع الجيدة في جميع أنحاء العالم. إطار العمل الذي يعمل به معظم المفتشين هو ALCOA+ - يجب أن تكون السجلات قابلة للنسب ومقروءة ومعاصرة وأصلية ودقيقة، بالإضافة إلى كاملة ومتسقة ودائمة ومتوفرة.

بالنسبة لمشتري المرافق والمعدات، هناك لائحتان ترسيخ ذلك: 21 CFR الجزء 11 (الولايات المتحدة) وملحق EU GMP 11 (الأنظمة المحوسبة). من الناحية العملية، هذا يعني أن نظام المراقبة البيئية الخاص بك، وأي جهاز مزود بواجهة تحكم، يجب أن يدعم مستويات وصول المستخدم، ومسارات التدقيق، وتصدير البيانات الخاضعة للرقابة - وهي قرارات أرخص بكثير في مرحلة المواصفات بدلاً من التعديل التحديثي.

نتائج التفتيش المشتركة لـ cGMP

تشمل الأنماط التي تتكرر عبر رسائل التحذير الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء وتقارير التفتيش الخاصة بالاتحاد الأوروبي ما يلي:

• عدم كفاية التحقيق في الانحرافات والنتائج خارج المواصفات
• فجوات المراقبة البيئية - عدم كفاية المواقع، أو الرحلات المفقودة، أو التوجهات التي لا تؤدي إلى اتخاذ أي إجراء على الإطلاق
• التحقق من صحة التنظيف الذي لا يعكس الاستخدام الفعلي لأسوأ الحالات
• مشكلات صيانة المرافق: الأسطح التالفة، والاختراقات غير المغلقة، وأوجه القصور في أنظمة التدفئة والتهوية وتكييف الهواء (HVAC).
• فشل تكامل البيانات: عمليات تسجيل الدخول المشتركة، ومسارات التدقيق المفقودة، والسجلات المحذوفة أو القديمة

يتم منع كل هذه الأمور أو الكشف عنها من خلال مدى جودة تحديد منشأتك وتوثيقها في المقام الأول - ولهذا السبب تتعامل فرق المشروع ذات الخبرة مع حزمة وثائق التأهيل كمعيار اختيار أساسي، وليس فكرة لاحقة.

الأسئلة المتداولة

هل cGMP شهادة منفصلة عن GMP؟
رقم "cGMP" هي الصياغة القانونية لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية لنفس مجموعة المتطلبات. لا توجد شهادة cGMP مستقلة؛ ما هو موجود هو الامتثال للوائح محددة (21 CFR 210/211 في الولايات المتحدة، EudraLex Volume 4 في الاتحاد الأوروبي)، والتي تم التحقق منها من قبل هيئة التفتيش ذات الصلة.

هل يستخدم الاتحاد الأوروبي مصطلح cGMP؟
لا. تستخدم التشريعات الأوروبية والمجلد الرابع من EudraLex "GMP" فقط. إن المفهوم "الحالي" جزء لا يتجزأ من توقعات الاتحاد الأوروبي بشأن المراقبة والمراجعة المستمرة بدلاً من توضيحه في الاسم.

ما الفرق بين GMP وISO 14644؟
ISO 14644 هو معيار فني يحدد ويقيس فئات نظافة الهواء (على سبيل المثال، ISO 5). GMP هو الإطار التنظيمي لإنتاج الأدوية. تستخدم غرف الأبحاث GMP فئات ISO 14644 كمفردات قياس - خريطة الاتحاد الأوروبي لدرجات GMP من A إلى D على نطاق واسع إلى فئات ISO 5-8 - لكن GMP يضيف كل شيء لا يغطيه ISO: الموظفين، والوثائق، وأنظمة الجودة، والتفتيش.

من يفرض ممارسات التصنيع الجيدة؟
في الولايات المتحدة، إدارة الغذاء والدواء. في الاتحاد الأوروبي، يتم التنسيق بين السلطات الوطنية المختصة من قبل وكالة الأدوية الأوروبية. تدير منظمة الصحة العالمية التأهيل المسبق لبرامجها. تعمل PIC/S على تنسيق المعايير عبر هيئات التفتيش المشاركة، وتعني اتفاقية الاعتراف المتبادل بين الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة أنه يمكن لكل جانب الاعتماد على عمليات التفتيش التي يقوم بها الطرف الآخر في برنامج الرصد العالمي (GMP).

كم مرة يجب إعادة تأهيل غرف الأبحاث من الدرجة A/B؟
وبموجب الملحق 1 لبرنامج الرصد العالمي المنقح للاتحاد الأوروبي (النقطة 4.32)، فإن الحد الأقصى لفترة إعادة التأهيل للمناطق من الدرجة A وB هو 6 أشهر، مع إعادة التأهيل المطلوبة أيضًا بعد العمل العلاجي أو التغييرات في المعدات أو المنشأة أو العملية.

من متطلبات الامتثال إلى مرفق العمل

تخبرك أطر عمل GMP وcGMP بما يجب أن يكون صحيحًا بشأن منشأتك. إن تحويل ذلك إلى غرفة نظيفة تم تسليمها - مصنفة وموثقة وقابلة للفحص - هو مشروع هندسي: تصميم تدفق الهواء، وسلاسل الضغط، وتدفقات المواد والموظفين، والترشيح الطرفي، وحزمة وثائق التأهيل التي ترضي كلاً من فريق ضمان الجودة والمفتش.

تصمم غرف الأبحاث الخليجية وتقدم مشاريع غرف الأبحاث الصيدلانية والمعدات الداعمة لممارسات التصنيع الجيدة - بدءًا من أنظمة FFU وأسقف التدفق الصفحي إلى صناديق المرور وأكشاك الوزن وتخزين الملابس - مع وثائق التصميم وبيانات الاختبار ونطاق FAT/SAT التي تتطلبها مشاريع cGMP. إذا كنت تخطط لمنشأة أو ترقية منشأة موجودة،اتصل بفريقنا الهندسيلطلب المواصفات ووثائق التأهيل لنطاق مشروعك.